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대장암백신

대장암이란?1, 2

대장암이란?

- 대장암은 결장과 직장에 생기는 악성 종양입니다.
- 발생하는 위치에 따라 결장암과 직장암으로 구분지을 수 있습니다.

치료방법

대장암의 치료 방법을 결정하는 중요한 요인은 종양의 크기가 아니라 종양이 조직을 침투한 정도입니다. 대개 수술과 항암화학요법, 방사선치료를 적절히 병행합니다.
대장암의 병기별 치료 방법은 다음과 같습니다.

병기 치료방법
대장암 1기(T1-T2N0M0)
  • 근치적 수술 (시술) 후 추가 치료 없이 경과 관찰
결장암 2기 (T3-T4N0M0) 및 3기
  • 근치적 수술 후 항암화학요법
직장암 2기 (T3-T4N0M0) 및 3기
  • 근치적 수술 후 방사선 치료나 항암화학요법 (경우에 따라 병용)
    또는 수술 전 방사선치료나 항암화학요법 (경우에 따라 병용)
대장암 4기
  • 환자의 수행 능력에 따라 항암화학요법
  • 필요한 경우 생명 연장을 위해 고식적(근본적 치료가 아닌
    상태 완화를 위한) 수술이나 방사선 치료를 검토할 수 있음
  • 기타의 병용요법은 다기관연구결과에 의해 선택될 수 있음
대장암 임상병기에 따른 치료원칙 및 생존율1
병기 1기 2기 3기 4기
임상병기에 따른 보조 항암화학요법 권고안 치료의 원칙은 근치적 절제술이다. 근치적 수술후 추가 보조 항암화학요법을 권장하지 않는다. 치료의 원칙은 근치적 절제술이다.근치적 수술 후 병리진단을 평가하여 고위험군과 고위험군이 아닌 Ⅱ기 대장암으로 구분하여 보조 항암화학요법을 고려에 대해 의사와 상담 후 시행하도록 권고한다. 치료의 원칙은 근치적 수술 후 보조 항암 화학요법을 권고한다. 근치적 수술후 최종병기 Ⅳ대장암은 수술후 보조 치료로 항암제와 함께 항암화학방사선치료와 함께 병용치료를 권고한다.
임싱병기에 따른 생존율 I기 환자의 5년 생존율은 약 92% 이상이다. IIA기 환자의 5년 생존율은 약 87%, IIB기 환자의 5년 생존율은 약 63%이다. III기 환자 5년 생존율은 IIIA는 약 89%, IIIB기는 약 69% 그리고 IIIC는 약 53% 이다. Ⅳ기 환자의 경우 원격전이가 진행되어 치료의 제한이 있다. IV기 환자의 5년 생존율은 약 11%정도이다.

치료의 부작용

수술 후 합병증

  • 폐합병증
  • 문합부 누출
  • 상처의 출혈과 염증
  • 장폐색
  • 배뇨장애와 성기능 장애
  • 배변 습관의 변화
  • 항문 주위의 통증

대장암 항암제 부작용

주로 발생하는 부작용은 백혈구나 혈소판 감소증, 탈모, 오심, 구토, 피로 등입니다.

[대장암에서 흔히 사용되는 항암제의 부작용]

항암제 종류 부작용
5-FU 오심, 구토, 구내염, 설사, 식욕부진, 피부염, 발진, 
탈모증
카페시타빈 5-FU와 비슷한 부작용 외에 손발의 피부 변화(수족증후군)
옥살리플라틴 오심, 구토, 설사, 사지 말단이나 입술주변의 일시적인 감각
이상
이리노테칸 설사, 오심, 구토, 복통, 탈모
UFT 구토, 설사, 구내염, 변비, 빈혈, 발진, 부종, 두통, 
복통
세툭시맙 구토, 설사, 식용부진, 피로, 점막염, 발진, 
저마그네슙혈증
베바시주맙 고혈압, 단백뇨, 출혈, 소화기계 천공, 상처부위회복지연
레고라페닙 수족증후군, 피로, 구내염, 고혈압, 설사

방사선치료의 부작용

  • 골반부 통증
  • 배변 습관의 변화
  • 배뇨장애
  • 항문 통증
  • 설사, 탈모

대장암 재발율3

  • 수술 후 24개월내 Stage Ⅱ 15~20%, Stage Ⅲ 50% 재발합니다.
  • 수술 후 3~5년 내 90% 재발합니다.

대장암 전이율4

  • 대장암은 전이율이 가장 높습니다.
  • Stage Ⅱ, Ⅲ 대장암 환자의 전이율 : 34.7%
  • 전이율 높은 순서 : 간(52.1%), 폐(15.7%), 기타(13.5%), 복막(12.3%), 뼈(4.5%), 뇌(1.9%)

GCC Vaccine 연구배경 및 특허/기술

Thomas Jefferson University의 Scott Waldman 박사는 대장 내 GCC라는
대장세포의 구아닐린 호르몬 수용체를 발견하였으며 대장이 아닌 다른 장기 및 소화기관
(식도, 위, 췌장, 십이지장, 소장, 간, 폐 등)에서도 암세포와 함께 결합된 GCC
발견되는 현상을 가지고 연구를 시작하였습니다. 즉 대장에서 전이되는
암의 Bio Marker가 GCC라는 것을 알게 되면서 그에 대한 백신을 개발하게 되었습니다.
GCC와 결합된 암세포가 다른 장기로 전이가 되더라도 인체는 GCC를 정상 세포로
인식하여 면역반응을(정상세포가 암세포를 공격하지 않음) 일으키지 않아
암으로 발전합니다. 대장암으로 진단받은 환자의 50%는 전이성 암을 갖습니다. Waldman 박사는 GCC에 인체의 큰 피해가 없는 아데노바이러스(감기바이러스)벡터에 결합 및 변형시켜 백신주사를 동물 및 사람에게 투입하여 정상세포로 인식하던 암세포에 면역반응을 일으킴과 동시에 CD8+ T cell을 급격히 증가시켜 대장 내에 있는 GCC 및 정상세포는 파괴 하지 않고 대장 및 전이된 암세포를 집중 공격하여 암을 예방하고 치료하는 탁월한 기술을 약 15년의 연구 끝에 개발하게 되었습니다.
즉, GCC 백신은 대장암에서 전이되는 암에 적용 가능합니다.

GCC Vaccine 작용기전 메커니즘

What is GCC?5

  • 인간유전자 GUCY2C에 의해 암호화되는 효소로 GC-C, Guanylate Cyclase 2C, Gyanylyl Cyclase C, Intestinal guanylate cyclase로 사용됩니다.
  • GCC는 guanylin, uroguanylin, diarrheagenic bacterial enterotoxin(설사유발 박테리아성 장독소)의 수용체로 장세포(enterocyte)의 apical membrane에서 독점적으로 발현되며, 세포 내 cGMP를 공급합니다.
  • 장내 점막상피세포(lumenal compartment)에 격리되어있어, 전신 혈관 구획(systemic vascular compartment)에는 들어가지 못합니다.
  • GCC는 장내 상피세포에 작용하여 유동성 및 전해질의 항상성을 유지시켜줍니다. 또한 대장암에서 전이된 위암, 폐암 등에서 GCC가 발현됨에 따라 전이 유무를 확인할 수 있는 marker로도 사용가능합니다.

결장/직장암(CRC)과 GCC의 상관관계6, 7

  • ·GCC는 Guanylin, Uroguanylin, (장에서 분비되는 호르몬),
      bacterial enterotoxin (설사 유발 박테리아성 장독소) 수용체

  • ·대장은 3일에 한 번씩 상피 세포 보충화 작용을 함

    ·Guanylin의 발현에 따라 GCC가 활성화되고, 세포내 항상성에 기여하는
       GTP가 cGMP로 변환됨에 따라 융모의 상피세포는 증식구획
       (proliferation comp.)에서는 억제되고, 변이구획(differentiation comp.)
       을 활성화되어 재생됨에 따라 정상적인 장의 기능을 수행

  • Guanylin 부족으로 GCC 조절장애 발생
  • ·Guanylin 부족에 따른 GCC 조절장애

    ·세포분열 이상 현상 발생 (hyperproliferation, genom integrity의 방해)

    ·선종 발현

  • ·암세포에서의 GCC과다발현, Guanylin 같은 호르몬 부족 현상은
       GCC ligand를 경구 투약하는 대체요법으로 치료가 가능함

GCC Research History

1999 ~ 현재진행형
  • - 임상 2상 프로토콜 완성 및 실시 (하버드 등 유명 5개 병원 임상 참여 계획 中)
    - 임상 2상 Data 분석 및 발표
    - 임상 3상 시행 유무 결정

  • - GCC 백신의 안정성 입증
    - GCC 백신에 의해 면역성 증가로 다른 기관으로의 전이를 유발하는 암세포 파괴
    - 동물 임상결과와 같이 면역반응 중 CD4+T-cell 면역관용과 일치함을 증명

  • - GCC 백신을 투여한 쥐의 암 전이도가 줄고 수명이 길어졌음을 발표
    - 점막으로 둘러싸인 위, 식도,생식기 계통의 암에 있어서도 효과가 있을 것으로 기대

  • - Paracrine hormone의 일종인 Guanylyn, Uroguanlyn의 수용체로서
       GCC가 CRC 환자에게 급증함에 따라 GCC가 암 생성과 관련 있는 분자임을
       입증

  • - CRC 환자들에게 수술 후 암의 전이 및 재발여부를 보다 확실하게 예측할 수 있는 방법을
       발표함

ref.
1. 2018 American Cancer Society, Inc

2. Cancers(Basel) 2011 Jun; 3(2): 2767–2810

3. iomark Med. 2013 Feb;7(1):159-167
    CA Cancer J. Clin. 2004;54(6):295–308.
    Lancet. 2010;375(9719):1030–1047.

4. Cancer Epidemiology 39 (2015) 734–744
    Clin. Epidemiol. 4 (2012) 283–301.
    Ann. Thorac. Surg. 84 (2007) 324–338..

5. Future Oncol. 2009 May; 5(4): 509–522.

6. Clevers,H.(2013). The intestinal crypt, a prototype stem cell compartment. Cell 154,274-284.

7. Expert Rev Clin Pharmacol. 2013 Sep; 6(5): 557–564.
논문
2008 JNCI
Guanylyl Cyclase C-induced Immunotherapeutic Response Opposing Tumor Metastases w/o Autoimmunity
2009 AACRJ
Lineage-specific T-cell Response to Cancer Mucosa Antigen Oppose Systemic Metastase w/o Mucosal Inflammatory Disease
2013 Cell Press
GUCY2C: at the intersection of obesity and cancer
2014 EJOI
Selective antigen-specific CD4+T-cell, but not CD8+T or B-cell, tolerance corrupts cancer immunotherapy
2015 TJU
A Phase I Study of Ad5-GUCU2C-PADRE in Stage I and Stage II Colon Cancer Patients
2016 AACR
Obesity-induced colorectal cancer is driven by caloric silence of the Guanyln-GUCY2C paracrine signaling asix
     Viral gene에서 개발 중인 GCC cancer vaccine은 세계 최초로 대장암 마커를 이용하여
     대장암에서 유래된 전이암 예방백신으로 현재 임상2상을 준비중입니다.
     저희 알파홀딩스는 Viral gene과 협업하여 대장암 백신 R&D에 투자하고 있습니다.